Přidáno: 13.08.07 09:48Autoři: D. Školoudík1, M. Bar1, D. Václavík2, O. Škoda3, J. Korsa4, P. Hradílek1, K. Šimíčková1 | 1Neurologická klinika FNsP Ostrava-Poruba, 2Neurologické oddělení VN BMA Ostrava, 3Neurologické oddělení nemocnice Pelhřimov, 4Neurologická klinika FN KV Praha
Zdroj článku: http://www.neuro3.cz/view.php?cisloclanku=15
Souhrn: Neurologická ultrazvuková (NUS) studie je multicentrická, randomizovaná studie, srovnávající účinek fluvastatinu a fenofibrátu na progresi aterosklerotického plátu v karotické bifurkaci u pacientů s hypercholesterolémií a neurologickou symptomatikou. Statiny ani fibráty nemají v současnosti prokázaný vliv na aterosklerotické pláty v karotidách šíře nad 1,5 mm. Na rozdíl od fibrátů, statiny mají ve více studiích prokázán vliv na zpomalení progrese intimomediální šíře v karotických tepnách. Dvě studie (PLAC II, ACAPS) byly zaměřeny na vliv statinu na progresi aterosklerotického plátu v karotidě nad 1,5 mm šíře a prokázaly jen statisticky nesignifikantní tendenci k redukci progrese aterosklerotického plátu. Primárním cílem NUS studie je prokázání statisticky signifikantního rozdílu vlivu fluvastatinu a fenofibrátu na aterosklerotický plát v karotické bifurkaci.
Obrázky k článku: převzato z www.neuro3.cz
Klíčová slova: ateroskleróza, plát, ultrazvuk, statin, fibrát, studie
Úvod
Hypercholesterolémie je jedním z významných rizikových faktorů aterosklerózy. (1) Prvním projevem aterosklerózy je ztráta funkce cévního endotelu. Posléze dochází ke kumulaci lipidů v cévní stěně s nárůstem intimomediální šíře (IMT) a následným vznikem aterosklerotického (AS) plátu. (1,2) Klinické projevy aterosklerotického plátu se objevují především při jeho ruptuře, exulceraci a nárůstu do hemodynamicky významné stenózy. Trombóza v místě aterosklerotického plátu, trombembolie a pokles průtoku za hemodynamicky významnou stenózou jsou následně ničivými důsledky aterosklerózy pro lidský organismus. (3)
V multicentrických studiích (ACAS, ECST, NASCET) bylo prokázáno, že riziko ischemické cévní mozkové příhody u pacientů s aterosklerotickým plátem v karotických tepnách narůstá s procentem stenózy v místě AS plátu (4-6). Zároveň bylo prokázáno, že šíře IMT (obr. 1) je přímo úměrná riziku koronární příhody. (7-8)
V současné době se k léčbě hypercholesterolémie využívá dieta, pryskyřice, fibráty a statiny. (1,2) Dieta ani léčba pryskyřicemi nemá prokázán větší vliv na aterosklerotické pláty, ale studie LRC-CPPT prokázala, že snížení hladiny celkového cholesterolu o 1% pomocí diety nebo pryskyřic vede ke snížení výskytu koronárních příhod o 2%. (1,9,10)
Fibráty mají prokázány ve velkých multicentrických studiích u pacientů s hyperlipidémií (VA-HIT, BIP, BECAIT, WHO Clofibrátová studie, LRC-CPPT) snížení kardiovaskulární morbidity o 19-20%, avšak nebyla ovlivněna celková mortalita. (1,2,11-16)
Multicentrické studie se statiny (4S, CARE, AFCAPS/TexCAPS, WOSCOPS a další) prokázaly 23-43% snížení kardiovaskulární morbidity, 20-42% snížení koronární mortality, 10-31% snížení cerebrovaskulární morbidity a 8-23% snížení mortality u pacientů s hypercholesterolémií (v primárně preventivních studiích) či u pacientů s hypercholesterolémií a ischemickou chorobou srdeční (ICHS) nebo infarktem myokardu (IM) (v sekundárně preventivních studiích). (1,2,17-21) Studie SPARCL v současnosti testuje vliv statinu na snížení cerebrovaskulární a kardiovaskulární morbiditu a mortalitu u pacientů po cévní mozkové příhodě. (22)
Ze všech hypolipidemik mají jen statiny prokázanou statisticky signifikantní redukci progrese IMT v karotických tepnách ve větších studiích – studie PLAC II, ACAPS, ASAP, LAARS, KAPS, REGRESS, MARS. (23-31) Avšak jen dvě z těchto studií (PLAC II, ACAPS) zkoumaly vliv statinu také na rozvinutou aterosklerózu – AS plát (IMTmax) šíře nad 1,5 mm v karotických tepnách. (23,25,26) Ani jedna z nich neprokázala statisticky signifikantní rozdíl mezi statinem a placebem. Fibráty, pryskyřice ani dieta nemají prokázán signifikantní vliv na progresi IMT ani AS plátu v karotické bifurkaci, i když menší studie ukázaly na možné zpomalení progrese IMT v karotických tepnách při dietě a užívání pryskyřic. (1,32)
K průkazu předpokládaného efektu statinu na AS plát v karotické bifurkaci byla v roce 1999 iniciovaná multicentrická, randomizovaná studie NUS - Neurologická ultrazvuková studie, srovnávající účinek fluvastatinu a fenofibrátu na progresi aterosklerotického plátu v karotické bifurkaci u pacientů s hypercholesterolémií a neurologickou symptomatikou.
Design studie
Výběr pacientů do studie NUS bude probíhat v neurosonologické laboratoři. Do studie jsou vybráni pacienti, kteří byli indikováni pro neurologickou symptomatiku (CMP, TIA, závratě apod.) k ultrazvukovému vyšetření krčních tepen a při vyšetření je detekován aterosklerotický plát (IMTmax) v karotické bifurkaci 2 mm a více. Plát musel být lokalizován v distálních 10 mm a. carotis communis (ACC) nebo proximálních 10 mm a. carotis interna (ACI) (obr. 2,3).
Pro zařazení do studie musí pacienti splňovat následující vstupní kritéria:
1. indikace ultrazvukového vyšetření krčních tepen pro neurologickou symptomatiku (cévní mozkovu příhodu - CMP, tranzitorní ischemickou ataku - TIA, závratě apod.),
2. šíře aterosklerotického plátu v distálních 10 mm ACC nebo proximálních 10 mm ACI 2,0 mm a více (obr. 4),
3. hladina celkového cholesterolu nad 5,0 mmol*l-1,
4. věk 30-80 let,
5. podpis informovaného souhlasu pacientem.
Zároveň nesmí splňovat žádné z následujících vylučovacích kritérií:
1. terapie statinem, fibrátem či pryskyřicí v posledních 30 dnech,
2. výrazný neurologický deficit (Rankinovo skóre 4 a více nebo neschopnost pacienta dojít na vyšetření z jiných příčin),
3. proběhlý IM v anamnéze,
4. fibrilace síní,
5. hladina triglyceridů (TG) vyšší než 5,0 mmol*l-1,
6. hladina celkového cholesterolu nižší než 5,0 mmol*l-1a vyšší než 8,0 mmol*l-1,
7. hladina CK 10krát vyšší než norma,
8. hladina ALT a AST 3krát vyšší než norma,
9. jiné závažné onemocnění (např. zhoubný nádor apod.), nedovolující pacientovi přežít 2 roky,
10. terapie léky zvyšující riziko rhabdomyolýzy (cyklosporin, erytromycin a další).
11. známá hypersenzitivita na statin nebo fibrát
12. nepřehledný, neměřitelný AS plát (obr. 5)
Pokud pacienti splní všechna vstupní a vylučovací kritéria a podepíší informovaný souhlas dle protokolu studie, jsou metodou náhodného čísla rozděleni do 2 terapeutických skupin:
A/ fibrátové skupiny – tam jsou zařazeni všichni pacienti s lichým náhodným číslem.
B/ statinové skupiny – zde jsou zařazeni všichni pacienti se sudým náhodným číslem.
Údaje, které jsou zaznamenány při vstupní vizitě jsou uvedeny v tabulce 1. Pro kontrolu náhodného rozdělení pacientů do obou skupin bude statisticky hodnoceno rozdělení vstupních údajů, které jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 1: Údaje zaznamenané při vstupní vizitěvstupní vizitě:
šíře AS plátu v příčném řezu (IMTmax) | celkový cholesterol |
| délka AS plátu v podélném řezu | LDL-cholesterol |
| šíře reziduálního lumina | HDL-cholesterol |
| průtokové rychlosti a indexy | TG |
| věk | ALT, AST, GMT, bilirubin |
| pohlaví | urea, kreatinin |
| výška, váha (BMI) | kreatinkináza |
| diabetes mellitus | fibrinogen |
| hypertenze | CRP |
| ICHS | |
| TIA | |
| CMP | |
| kouření | |
| léky | |
Tabulka 2: Vstupní údaje pro kontrolu náhodného rozdělení pacientů
| vstupní šíře AS plátu v příčném řezu (IMTmax) | (IMTmax) celkový cholesterol |
| věk | LDL-cholesterol |
| pohlaví | HDL-cholesterol |
| diabetes mellitus | TG |
| hypertenze | |
| ICHS | |
| TIA | |
| CMP | |
| BMI | |
| kouření | |
Po vstupní vizitě je všem pacientům nasazena dieta dle Doporučení České společnosti pro aterosklerózu (1,33). Pokud dojde ke snížení hladiny celkového cholesterolu pod 5 mmol*l-1 do jednoho měsíce od započetí diety, nebude pacientům nasazena terapie a budou ze studie vyřazeni. Ostatní pacienti budou léčeni v lipologických ambulancích. Pacientům zařazeným do fibrátové skupiny bude nasazen fenofibrát 200M, pacientům ve statinové skupině bude nasazen fluvastatin 40 mg.
Pacienti jsou následně léčeni a sledováni v lipologických ambulancích a v neurosonologických laboratořích, a to pravidelně každé 3 měsíce. Jednotlivé diagnostické procedury jsou uvedeny v tabulce 3. Z nežádoucích účinků jsou zaznamenávány především svalové bolesti, dyspeptické potíže, bolestí hlavy, závratě, alergické reakce, nově diagnostikovaný tumor a z laboratorních údajů zvýšení kreatinkinázy nad 10násobek normy a ALT či AST nad 3násobek normálních hodnot. Z vaskulárních příhod budou zaznamenány všechny ischemické a hemoragické CMP, TIA, okluze krční či končetinové tepny, endarterektomie či perkutínní transluminální angioplastika (PTA) s event. zavedením stentu do krční či končetinové tepny, nestabilní angina pectoris (NAP), akutní infarkt myokardu (AIM), aortokoronární bypass (CABG), perkutánní transluminální koronární angioplastika (PTCA) s event. zavedením stentu a vaskulární smrt.
Celková délka sledování pacientů bude 24 měsíců.
Tabulka 3: Sledované údaje při jednotlivých kontrolách
Každé 3 měsíce
(v neurosonologické laboratoři) | 3. 12. a 24. měsíc studie
(v lipologické ambulanci) |
| šíře AS plátu v příčném řezu (IMTmax) | celkový cholesterol |
| délka AS plátu v podélném řezu | LDL-cholesterol |
| šíře reziduálního lumina | HDL-cholesterol |
| průtokové rychlosti a indexy | TG |
| nežádoucí účinky léčby | ALT, AST, GMT, bilirubin |
| vaskulární příhody | urea, kreatinin |
| změna trvalé medikace | kreatinkináza |
Každý pacient absolvuje celkem 9 ultrazvukových kontrol během 24 měsíců. Při vstupní a následně každé kontrole po 3 měsících budou zaznamenány následující údaje:
1/ Šíře sledovaného AS plátu v příčném řezu (obr. 4). U každého pacienta je vybrán jen jeden plát, a to ten s největší naměřenou šíří. Měření bude prováděno vždy třikrát s pomocí časové smyčky (cine-loop) a poté je zaznamenána jen největší naměřená šíře.
2/ Délka sledovaného AS plátu v podélném řezu (obr. 6).
3/ Šíře reziduálního lumina v příčném řezu (obr. 7).
4/ Průtokové rychlosti (PSV, EDV) (obr. 8) a indexy PI a RI v karotických a vertebrálních tepnách.
Při každé kontrole budou zaznamenány také všechny vaskulární příhody za poslední 3 měsíce – TIA, CMP, IM, NAP, CEA, CABG, PTA či operace tepen dolních končetin. Dále budou zaznamenány všechny nežádoucí účinky studijních léků, změna trvalé medikace a vaskulární smrt.
V lipologické ambulanci budou po 3, 12 a 24 měsících odebrány hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, HDL-cholesterolu, TG, ALT, AST, GMT, kreatininu a urey. Pokud je při léčbě fluvastatinem hodnota celkového cholesterolu nad 6,5 mmol*l-1, může být dle zvážení lipologa zvýšena dávka fluvastatinu na 80 mg denně, naopak při poklesu hladiny celkového cholesterolu pod 5,0 mmol*l-1 může být dávka snížena na 20 mg denně.
U všech pacientů bude pravidelně kontrolován krevní tlak s úpravou terapie dle doporučení České společnosti pro hypertenzi. (34)
Statistické hodnocení
Jako primární cíl (end-point) je sledován:
- rozdíl v progresi šíře AS plátu v karotické bifurkaci u pacientů léčených fenofibrátem a fluvastatinem.
Jako sekundární cíle (end-point) jsou sledovány:
- počet vaskulárních příhod u pacientů léčených fenofibrátem a fluvastatinem,
- nežádoucí účinky při léčbě fenofibrátem a fluvastatinem,
- vliv fenofibrátu a fluvastatinu na hladinu celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, HDL-cholesterolu a TG.
Jako terciární cíle jsou sledovány:
- závislost progrese plátu (progrese 0,1 mm a více vs. stacionární stav či regrese plátu) na hladině a změně hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, HDL-cholesterolu a TG po zahájení terapie,
- závislost progrese plátu na rizikových faktorech – věku, pohlaví, vstupní šíři AS plátu, DM, HT, kouření, ICHS, CMP a TIA v anamnéze.
Studie NUS je otevřená (open-label) studie, v níž jen lékař v neurosonologické laboratoři, který hodnotí výsledné body studie (end-points), neví, do jaké terapeutické skupiny byl pacient zařazen. Pacient i lipolog léčbu znají.
Statistická analýza bude provedena mezi změnou šíře AS plátu v obou terapeutických skupinách při vstupním vyšetření a po 24 měsících s lineární regresí při použití všech 9 měření. Všechny analýzy budou provedeny na ? = 0.05 hladině statistické významnosti.
Cílový počet zařazených pacientů pro průkaz statisticky signifikantního rozdílu mezi oběma terapeutickými skupinami na 5% hladině významnosti byl stanoven na 460. Potřebný počet pacientů k detekci minimálního relevantního efektu (změna šíře AS plátu – IMTmax) 0,05 mm se statistickou silou 80% závisí na úrovni používané statistické významnosti (?) a standardní odchylky změny průměrné šíře AS plátu (IMTmax). Při použití dvoustranného testu s ? = 0,05 se stanovenou standardní odchylkou 0,15 mm byl cílový počet pacientů v jednotlivých terapeutických skupinách stanoven na 141. Při předpokladu, že 95% randomizovaných pacientů bude nasazeno na studijní terapii a 80% léčených pacientů absolvuje všech 9 ultrazvukových kontrol byl celkový počet pacientů potřebných k randomizaci vypočten na 371.
Výsledky studie budou zpracovávány na oddělení informatiky FNsP Ostrava-Poruba (RNDr. J. Kosek). Pro porovnávání terapie s ostatním kvalitativními veličinami použijeme chí-kvadrát test nezávislosti. U kvantitativních bude pro každou tuto veličinu, rozdělenou na dva soubory podle hodnoty veličiny terapie, použit Mann-Whitneyův test. Dále bude provedena lineární regrese vlivu jednotlivých faktorů, především terapie na změnu šíře AS plátu.
Design studie byl konzultován s prof. MUDr. J. Widimským, DrSc. Studie byla schválena etickými komisemi všech zúčastněných pracovišť v roce 1999.
Diskuse
Ultrazvukový B-obraz je již mnoho let používán jako základní neinvazivní vyšetření k detekci aterosklerotických změn v karotických tepnách. Od roku 1986, kdy Pignoli a spol. (35) identifikoval intimomediální šíři jako šíři echogenního rozhraní mezi luminem a intimou a echogenního rozhraní mezi medií a adventicií, byl využíván ultrazvukový B-obraz k měření IMT jako známky aterosklerózy (1,2,36) v mnoha epidemiologických studiích. (1,2,23-31,37-39)
V současnosti je při ultrazvukovém vyšetření jako aterosklerotický plát hodnoceno rozšíření IMT (IMTmax) nad 1,5 mm. (36) Mnoho korelačních studií srovnávalo přesnost ultrazvukového měření IMT a AS plátu s histologickým, angiografickým, CT angiografickým a MR angiografickým měřením. (36) Z těchto studií vyplynulo, že ultrazvukové měření je přesné a velmi dobře koreluje s histologickým nálezem, u aterosklerotického plátu koreluje i struktura plátu dle echogenity s histologickým nálezem. Lépe korelují ultrazvukové nálezy měření IMT na vzdálenější cévní stěně. Také korelace ultrazvukového vyšetření při detekci větších aterosklerotických plátů, které zužují lumen tepny nad 30% , s ostatními vyšetřovacími metodami je velmi dobrá. (36)
S narůstající šíři IMT či AS plátu se relativně zvyšuje i odchylka jednotlivých ultrazvukových měření. Z těchto důvodů je přesnější měření IMT při její šíři do 1,0 mm než aterosklerotického plátu šíře nad 2,0 mm. Při měření IMT je udávaná chyba měření okolo 0,05-0,1 mm, v naší pilotní studii při měření šíře AS plátu nad 2,0 mm byla chyba 0,15 mm. (vlastní pozorování)
Avšak výraznou nevýhodou při sledování změny šíře IMT v čase je její velmi malá změna, řádově 0,005-0,01 mm ročně (23-31), což je výrazně menší než rozlišovací schopnost ultrazvuku. (36) Axiální rozlišovací schopnost, tedy nejmenší rozdíl bodů, které lze při ultrazvuku rozlišit jako dva, je při použití 12 MHz sondy okolo 0,05-0,1 mm, tedy 5-10krát větší než předpokládaná progrese IMT. (36)
Při ultrazvukovém měření AS plátů je sice větší absolutní chyba měření, ale průměrná roční progrese je větší než rozlišovací schopnost ultrazvuku – okolo 0,1 mm. Z těchto důvodů je výhodnější pro ultrazvukové sledování měřit změnu aterosklerotického plátu (IMTmax) nad 2,0 mm než změnu IMT. (36)
Ve studii NUS je srovnáván vliv statinu a fibrátu na progresi aterosklerotického plátu v karotické bifurkaci. Ze skupiny statinů byl vybrán fluvastatin 40mg – systetický inhibitor HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na kyselinu mevalonovou, což je jedním ze základních kroků v biosyntéze cholesterolu. (1) Fluvastatin 40mg má v menších studiích prokázán vliv na hladinu lipidů v krvi – snížení hladiny celkového cholesterolu o 22-23,3%, snížení hladiny LDL cholesterolu o 28,5-30,8%, zvýšení hladiny HDL cholesterolu až o 7% a snížení hladiny TG až o 29,2%. (1,2) Fluvastatin má v menších studiích (LISA, FLARE) prokázán vliv na výskyt koronárních příhod podobně jako jiné statiny (1,40). Vliv fluvastatinu na IMT nebo AS plát v karotických tepnách nebyl ve větší studii sledován.
Ze skupiny fibrátů byl do studie NUS vybrán fenofibrát 200M. Fibráty zvyšují aktivitu lipoproteinových lipáz, snižují syntézu VLDL a LDL v játrech a vedou ke zvýšenému vylučování cholesterolu do žluče, čímž ovlivňují jak hladinu triglyceridů, tak cholesterolu. (2) V menších studií byl prokázán vliv fenofibrátu na hladinu lipidů v krvi – snížení hladiny celkového cholesterolu o 5-17,5%, snížení hladiny LDL cholesterolu o 10-40%, zvýšení hladiny HDL cholesterolu o 5-40% a snížení hladiny TG o 30-52% (2,41). Vliv na IMT nebyl u žádného z fibrátu zatím prokázán. Vliv fenofibrátu na vaskulární morbiditu a mortalitu nebyl ve větší studii sledován.
Fluvastatin má podle dosavadních studií výraznější efekt na snížení hladiny celkového cholesterolu a LDL cholesterolu, fenofibrát naopak na snížení hladiny TG. (1,2) Z předchozích studií (PLAC II, ACAPS) lze předpokládat efekt statinu na redukci progrese šíře AS plátu v karotické bifurkaci. (2,3,25,26) Tento efekt však doposud nebyl v žádné ze studií prokázán na 5% hladině statistické významnosti. Jelikož v současnosti nelze využít u pacientů s hypercholesterolémií placebo větev, byla pro kontrolní větev vybrána terapie fenofibrátem, u něhož se nepředpokládá vliv na progresi AS plátu.
Sledování vlivu obou léčebných preparátů na vaskulární morbiditu a mortalitu je jen sekundárním cílem, jelikož nelze předpokládat průkaz statisticky významného rozdílu v efektu jednoho z preparátů. Obdobné studie, zaměřené na zjištění rozdílu ve vaskulární morbiditě a mortalitě potřebovaly k průkazu statisticky signifikantního rozdílu počet pacientů minimálně 10krát větší. (1,2,11-21)
Studie NUS je první randomizovanou studií přímo srovnávající vliv statinu a fibrátu na AS plát v karotické bifurkaci a vaskulární příhody. Výsledky studie budou publikovány v průběhu roku 2004.
Literatura
1. WIDIMSKÝ, J. (Ed.) Léčba dyslipidémií a ICHS. Praha : Triton, 1998, s. 11-202.
2. STEJSKAL, D. (Ed.) Ateroskleróza – etiopatogeneze, diagnostika a léčba. Přerov : Knihtiskárna Strojil, 1999, s. 21-203.
3. KALVACH, P. (Ed.) Mozkové ischemie a hemoragie. 2. vydání. Praha : Grada Publishing, 1997, s. 10-355.
4. Executive Committee for the Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study. Endarterectomy for asymptomatic carotid artery stenosis. JAMA, 1995, 273, p. 1421-1428.
5. The European Carotid Surgery Trialists Collaborative Group. Risk of stroke in the distribution of an asymptomatic carotid artery. Lancet, 1995, 345, p. 209-212.
6. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis. N Engl J Med, 1991, 325, p. 445-453.
7. EBRAHIM, S., PAPACOSTA, O., WHINCUP, P., et al. Carotid plaque, intima media thickness, cardiovascular risk factors, and prevalent cardiovascular disease in men and women: the British Regional Heart Study. Stroke, 1999, 30, p. 841-850.
8. DEL SOL, AI., MOONS, KG., HOLLANDER, M., et al. Is carotid intima-media thickness useful in cardiovascular disease risk assessment? The Rotterdam Study. Stroke, 2001, 32, p. 1532-1538.
9. MARKUS, RA., MACK, WJ., AZEN, SP., HODIS, HN. Influence of lifestyle modification on atherosclerotic progression determined by ultrasonographic change in the common carotid intima-media thickness. Am J Clin Nutr, 1997, 65, p. 1000-1004.
10. BLANKENHORN, DH., SELZER, RH., CRAWFORD, DW., BARTH, JD., LIU, CR., et al. Beneficial effects of colestipol-niacin therapy on the common carotid artery. Two- and four-year reduction of intima-media thickness measured by ultrasound. Circulation, 1993, 88, p. 20-28.
11. BLOOMFIELD RUBINS, H., DAVENPORT, J., BABIKIAN, V., BRASS, LM., COLLINS, D., et al. Reduction in stroke with gemfibrosil in men with coronary heart disease and low HDL cholesterol. The Veterans Affair HDL Intervention Trial (VA-HIT). Circulation, 2001, 285, p. 1585-1591.
12. The BIP Study Group. Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease. The Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study. Circulation, 2000, 102, p. 21-27.
13. RIZOS, E., MIKHAILIDIS, DP. Are high-density lipoprotein and triglyceride levels important in secondary prevention: impressions from the BIP and VA-HIT trials. Int J Cardiol, 2002, 82, p. 199-207.
14. ERICSSON, CG., NILSSON, J., GRIP, L., SVANE, B., HAMSTEN, A. Effect of bezafibrate treatment over five years on coronary plaques causing 20% to 50% diameter narrowing. The Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (BECAIT). Am J Cardiol, 1997, 80, p. 1125-1129.
15. A co-operative trial in the primary prevention of ischaemic heart disease using clofibrate. Report from the Committee of Principal Investigators. Br Heart J, 1978, 40, p. 1069-1118.
16. The LRC-CPPT study group. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA, 1984, 251, p. 351-364.
17. The 4S study group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Lancet, 1994, 344, p. 1383-9.
18. KJEKSHUS, J., PEDERSEN, TR. Reducing the risk of coronary events: evidence from the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Am J Cardiol, 1995, 76, p. 64C-68C.
19. SACKS, FM., PFEFFER, MA., MOYE, LA., ROULEAU, JL., RUTHERFORD, JD., et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med, 1996, 335, p. 1001-1009.
20. DOWNS, JR., CLEARFIELD, M., WEIS, S., WHITNEY, E., SHAPIRO, DR., et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA, 1998, 279, p. 1615-1622.
21. SHEPHERD, J., COBBE, SM., FORD, I., ISLES, CG., LORIMER, AR., et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med, 1995, 333, p. 1301-1307.
22. The SPARCL study group. Design and baseline characteristics of the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels (SPARCL) study. Cerebrovasc Dis, 2003, 16, p. 389-395.
23. CROUSE, JR., BYINGTON, RP., BOND, MG., ESPELAND, MA., CRAVEN, TE., et al. Pravastatin, Lipids, and Atherosclerosis in the Carotid Arteries (PLAC-II) Am J Cardiol, 1995, 75, p. 455-459.
24. BYINGTON, RP., FURBERG, CD., CROUSE, JR., ESPELAND, MA., BOND, MG. Pravastatin, Lipids, and Atherosclerosis in the Carotid Arteries (PLAC-II). Am J Cardiol, 1995, 76, p. 54C-59C.
25. FURBERG, CD., ADAMS, HP., APPLEGATE, WB., BYINGTON, RP., ESPELAND, MA., et al., for the Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) Research Group. Effect of Lovastatin on early carotid atherosclerosis and cardiovascular events. Circulation, 1994, 90, p. 1679-1687.
26. PROBSTFIELD, JL., MARGITIC, SE., BYINGTON, RP., ESPELAND, MA., FURBERG, CD. Results of the primary outcome measure and clinical events from the Asymptomatic Carotid Artery Progression Study. Am J Cardiol., 1995, 76, p. 47C-53C.
27. SMILDE, TJ., VAN WISSEN, S., WOLLERSHEIM, H., et al. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, double-blind trial. Lancet, 2001, 357, p. 577-581.
28. KROON, AA., AENGEVAEREN, WR., VAN DER WERF, T., et al. LDL-Apheresis Atherosclerosis Regression Study (LAARS). Effect of aggressive versus conventional lipid lowering treatment on coronary atherosclerosis. Circulation, 1996, 93, p. 1826-1835.
29. SALONEN, R., NYSSONEN, K., PORKKALA-SARATAHO, E., SALONEN, JT. The Kuopio Atherosclerosis Prevention Study (KAPS): effect of pravastatin treatment on lipids, oxidation resistance of lipoproteins, and atherosclerotic progression. Am J Cardiol, 1995, 76, p. 34C-39C.
30. JUKEMA, JW., BRUSCHKE, AV., van BOVEN, AJ., REIBER, JH., BAL, ET., et al. Effects of lipid lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum cholesterol levels. The Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS). Circulation, 1995, 91, p. 2528-2540.
31. BLANKENHORN, DH., AZEN, SP., KRAMSCH, DM., MACK, WJ., CASHIN-HEMPHILL, L.,et al. Coronary angiographic changes with lovastatin therapy. The Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS). The MARS Research Group. Ann Intern Med, 1993, 119, p. 969-976.
32. MACK, WJ., SELZER, RH., HODIS, HN., et al. One-year reduction and longitinal analysis of carotid intima-media thickness associated with colestipol/niacin therapy. Stroke, 1993, 24, p. 1779.
33. ČEŠKA, R. CÍFKOVÁ, R., POLEDNE, R., et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu hyperlipoproteinémií v dospělosti vypracovaná Českou společností pro aterosklerózu. Čas Lék Čes, 1997, 136, s. 257-261.
34. HORKÝ, K., WIDIMSKÝ, J. sen., CÍFKOVÁ, R., WIDIMSKÝ, J. jr. Doporučení léčebných a diagnostických postupů u arteriální hypertenze. www.hypertension.cz
35. PIGNOLI, P., TREMOLI, E., POLI, A. Intimal plus medial thickness of the arterial wall: a direct measurement with ultrasound imaging. Circulation, 1986, 74, p. 1399.
36. BAR, M., ŠKOLOUDÍK, D. Vyšetření karotických tepen. Ve ŠKOLOUDÍK, D., ŠKODA, O., BAR, M., BROZMAN, M., VÁCLAVÍK D.Neurosonologie, Galén : Praha, 2003, s. 43-93.
37. FURBERG, CD., BYINGTON, RP., CRAVEN, TE. Minisymposium: Ultrasound in clinical trials of atherosclerosis. Lessons learned from clinical trials with ultrasound endpoints. J Int Med, 1994, 236, p. 575-580.
38. DE GROOT, E., MONTAUBAN VAN SWIJNDREGT, A., ACKERSTAFF, RG., ZWINDERMAN, A., VAN DER STEEN, TFW., et al. B-mode ultrasound assessment of the treatment effect of pravastatin on the progression of carotid and femoral Intima-Media Thickness in a population selected on coronary artery disease. JACC, 1995, p. 196A.
39. DE GROOT, E., TRUM, EMH., BAKKER, HD., PRINS, MH., ACKERSTAFF, RGA., et al. B-mode ultrasound measurements show increased intima-media thickness of the combined far walls of the common carotid and carotid bulb in children heterozygous for familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis, 1994, 109, p. 296.
40. SERRUYS, PW., FOLEY, DP., JACKSON, G., BONNIER, H., MACAYA, C., et al. A randomized placebo-controlled trial of fluvastatin for prevention of restenosis after successful coronary balloon angioplasty; final results of the fluvastatin angiographic restenosis (FLARE) trial. Eur Heart J, 1999, 20, p. 58-69.
41. KNOPP, RH., BROWN, WV., DUJOVNE, CA., FARQUHAR, JW., FELDMAN, EB., et al. Effects of fenofibrate on plasma lipoproteins in hypercholesterolemia and combine hyperlipidemia. Am J Med, 1987, 83, p. 50-59.
